Musso lahir pada tahun 1897 dengan nama asli, Manuwar Musso. Ia tinggal dan tumbuh di kabupaten Kediri, dan Musso termasuk anak dari golongan keluarga yang berada saat itu.

Ayah Musso seorang pegawai Bank, yang letak kantornya tidak jauh dari rumah. Sedangkan, ibunya bekerja sebagai ibu rumah tangga dan juga mengelola kebun kelapa serta kebun mangga.

Menurut tetangganya, Musso termasuk orang yang pandai berorganisasi. Meskipun demikian, ia sering berseteru dengan adiknya, Sidik. Karena Sidik keberatan kepada Musso yang sering menggunakan rumah orang tua mereka sebagai basis pertemuan kader-kader PKI.

Seusai masa kecil di Kediri, Musso menempuh sekolah guru di Batavia atau Jakarta. Di sinilah Musso mengenal gagasan-gagasan sosialisme dan komunisme. Di masa sekolah, ia berkawan dengan Alimin, yang kelak menjadi pentolan gerakan kiri Indonesia.

Setelah lulus dari sekolah, Musso melanjutkan kuliah di kampus pertanian Buitenzorg atau Bogor. Namun dalam versi lain juga disebutkan bahwa ia bersekolah di Hogere Burger School Surabaya dan masuk tahun 1915.

Pada usia 20 tahun, Musso pernah terlibat dalam gerakan Sarikat Islam Afdeling B di Garut, Jawa Barat. Dan, ia ikut dalam kelompok petani yang memberontak kepada kolonial, sehingga ia diseret ke penjara dan diperlakukan buruk di sana oleh Belanda.

Selepas dari penjara, kemudian Musso mengumumkan mendirikan Partai Komunis Indonesia cabang Batavia. Tepatnya, Musso dan kawan dekatnya, Alimin, bergabung dengan Partai Komunis Indonesia pada tahun 1923.